Что значит атипичный нейролептик

Атипичные антипсихотики

Современными лекарственными средствами, используемыми для терапии шизофрении, считаются атипичные антипсихотики.

Свое название они получили вследствие ошибочной точки зрения, заключающейся в том, что антипсихотическое действие типичных нейролептиков обусловлено их влиянием на экстрапирамидную систему. Поскольку новые препараты, особенно первые из этого класса антипсихотиков — амисульпирид и клозапин, оказывали слабое влияние на моторику больного, их и назвали атипичными.

Если взять за основу только отсутствие экстрапирамидных эффектов, при достаточно выраженном антипсихотическом действии, то тогда к атипичным антипсихотикам следует отнести обычно причисляемый к традиционным нейролептикам перазин, поэтому, вместо термина атипичные антипсихотики, современные препараты в англоязычной литературе все чаще называют «новые антипсихотики» («novel antipsychotics») или «нейролептики второго поколения» («second-generation antipsychotics»).

В США типичные антипсихотики практически не используются. В Европе частота их применения зависит от уровня экономического развития страны.

К группе атипичных антипсихотиков, наиболее часто используемых в нашей стране, можно отнести: клозапин (лепонекс), рисперидон (рисполепт), оланзапин (зипрекса), кветиапин (сероквель), зипрасидон (зелдокс), сертиндол (сердолект), арипипразол (абилифай) (таблица 24). Некоторые психиатры относят к атипичным антипсихотикам производные бензамида: сульпирид (эглонил) и амисульпирид (солиан), однако с этой точкой зрения согласны не все авторы. В последнее время синтезировано еще два новых антипсихотика: азенапин и бифепрунокс, однако клинические испытания этих препаратов еще не закончены.

Таблица 24. Атипичные антипсихотики

Международное непатентованное название

Торговая марка

Год
выпуска

Средняя дозировка

Эффективность

Основные побочные эффекты

Высокая эффективность по отношению к позитивной, негативной и когнитивной симптоматике шизофрении, даже в случае ее резистентного течения

Выраженная седация, гиперсаливация, колебание артериального давления, тахикардия, запоры, судорожный синдром, нейтропения, агранулоцитоз, миокардит

Умеренно выраженная эффективность, отсутствие эффекта при резистентной шизофрении

Умеренно выраженная седация, в зависимости от дозы экстрапирамидная симптоматика

Умеренно выраженная эффективность, с несколько более заметным эффектом по сравнению с классическими антипсихотиками, эффективен в плане профилактики рецидивов шизофрении

Гиперпролактинеми, судорожный синдром, на начальном этапе возможны головная боль, тошнота, ажиатация

Высокая эффективность в отношении позитивных, негативных и аффективных симптомов, сомнительная эффективность в отношении резистентной шизофрении, заметное преимущество перед классическими антипсихотиками

Седация, усиление аппетита, увеличение веса, сахарный диабет, редкие случаи нейтропении и поздней дискинезии, возможны кратковременные изменения активности ферментов печени

Эффективность, аналогичная классическим антипсихотикам, эффективен по отношению к позитивным, негативным и аффективным симптомам, обладает анксиолитическим эффектом, не влияет на резистентную шизофрению

Умеренно выраженная седация пролонгация сегмента QT, редко, в зависимости от дозы, экстрапирамидная симптоматика и поздняя дискинезия

Умеренно выраженная эффективность, возможно, небольшое преимущество перед классическими антипсихотиками

Гиперпролактинеми, слабо выраженная острая экстрапирамидная симптоматика

Умеренно выраженная, аналогичная обычным антипсихотикам, эффективность в отношении негативных и позитивных симптомов, не эффективен при резистентной шизофрении

Умеренно выраженная седация, инициальная ортостатическая гипотензия, тахикардия, увеличение веса, возможны нарушения углеводного обмена и пролонгация сегмента QT

Высокая эффективность при купировании рецидива шизофрении и маниакального синдрома, эффективен как средство профилактики шизофрении. Слабая эффективность при резистентной шизофрении

На начальном этапе терапии возможны: тошнота, рвота, ажиатация,, нарушение сна, нейтрален в отношении пролактина, увеличения веса и углеводного обмена, в редких случаях развивается экстрапирамидная симптоматика

Атипичные антипсихотики применяют не только для терапии шизофрении, но и также для лечения других психозов: органически обусловленных и аффективных, интоксикационных и инфекционных, синдромов отмены и сенильных.

Возможные показания к терапии атипичными антипсихотиками

Несколько реже они применяются при лечении психомоторного возбуждения неясного генеза, синдромах помрачения сознания и наряду с традиционными препаратами в небольших дозах при расстройстве сна, аутизме, обсессивно-компульсивном расстройстве, частой рвоте, хроническом болевом синдроме (в последнем случае классические нейролептики используются чаще, чем атипичные антипсихотики).

Атипичные антипсихотики являются фармакологически гетерогенной группой, психотропный профиль их существенно варьирует.

В работах, финансируемых фармацевтическими компаниями, эти препараты часто объявляются более эффективными по сравнению с традиционными антипсихотики, подчеркивается, что они редко вызывают экстрапирамидных расстройства, более эффективны по отношению ко многим проявлениям шизофрении и, в частности, при лечении когнитивных, негативных и депрессивных симптомов, состояний, резистентных к терапии.

В большинстве исследований, построенных на основе метаанализа, амисульпирид, клозапин, оланзапин, рисперидон демонстрируют более высокую эффективность в отношении острой психотической симптоматики по сравнению с традиционными нейролептиками. Такие атипичные антипсихотики, как зотепин, арипипразол, сертиндол, кветиапин, зипразидон и ремоксиприд (ремоксиприд в 1993 году был снят с рынка из-за его способности вызывать серьезные нарушения картины крови), по эффективности купирования острой психотической симптоматики практически равны классическим нейролептикам.

К сожалению, фарминдустрия нередко диктует свои требования к исследованиям сравнительной эффективности новых и старых антипсихотиков. Для доказательства эффективности первых, в группу больных, получавших традиционные нейролептики, включаются длительно страдающие шизофренией пациенты, с частыми рецидивами этого психического расстройства. Во многих исследованиях не говорится о предыдущем лечении, его продолжительности и даже времени манифестации шизофрении.

Некоторые авторы ставят под сомнение превосходство атипичных антипсихотиков в связи с наличием у многих из них достаточно серьезных метаболических нарушений.

В исследовании J. Davis et al., (2003) было показано, что некоторые современные атипичные антипсихотики (амисульпирид, клозапин, оланзапин, рисперидон) эффективнее, чем традиционные антипсихотики, но другие атипичные антипсихотики (арипипразол, кветиапин, зипрасидон), напротив, менее эффективны, чем классические нейролептики.

В литературе встречается, на наш взгляд, неправомерная точка зрения, согласно которой все антипсихотики обладают одинаковой эффективностью при лечении шизофрении, различаясь между собой в основном уровнем дозировок, вызывающих эквивалентный антипсихотический эффект, а также профилем побочных эффектов (Tamminga C., 2000).

Некоторые психиатры считают, что атипичные антипсихотики кажутся более эффективными потому что сравниваются с более высокими дозами классических нейролептиков, другие полагают, что высокие дозы последних применяются в связи с тем, что они сравниваются с высокоэффективными атипичными антипсихотиками. По мнению некоторых исследователей, достаточно убедительных данных о влиянии атипичных антипсихотиков на первичную негативную симптоматику и когнитивные нарушения у больных шизофренией в настоящее время нет (Цыганков Б.Д., Агасарян Э.Г., 2006).

Интересно отметить, что некоторые свойства атипичных антипсихотиков, особенно в отношении воздействия на рецепторы серотонина и дофамина, демонстрировал тиоридазин.

Возможно одним из первых антипсихотиков следует считать сульпирид — препарат, появившийся во Франции в последней четверти ХХ столетия. Производный бензамидов-сульпирид обладал в относительно небольших дозах растормаживающим эффектом. Позже оказалось, что этот препарат можно использовать для лечения шизофрении.

В конце годов был синтезирован еще один препарат — клозапин. Эффект этого медикамента был необычен, в отличие от традиционных нейролептиков при его приеме практически не появлялась экстрапирамидная симптоматика. И тем не менее он купировал обострение шизофрении, оказывал терапевтический эффект при ее резистентных формах и заметно смягчал негативную симптоматику этого заболевания.

Некоторые исследователи, говорили о том, что отсутствие неврологического эффекта было скорее исключением, чем правилом. Однако данный медикамент подобно некоторым нейролептикам (левомепразин) вызывал выраженные изменения со стороны вегетативной нервной системы.

Современные атипичные антипсихотики это вещества с различной химической структурой и различном профилем чувствительности по отношению к рецепторам нейротрансмиттеров.

Большинство из этих препаратов проявляют комбинированный антагонизм по отношению к рецепторам D2/ 5HT2, но амисульпирид считается селективным антагонистом D2/D3-рецепторов. Большинство исследователей считает, что профиль психотропной активности атипичных антипсихотиков не всегда зависит от характеристик профиля блокирования рецепторов, тем более что последний окончательно неясен.

Профиль чувстительности атипичных антипсихотиков по отношению к рецепторам в настоящее время лучше исследован в плане побочных эффектов препаратов, чем в связи с особенностью их психотропной активности. Это можно проиллюстрировать на примере влияние атипичных антипсихотиков на рецепторы гистамина (H1). При этом некоторые авторы полагают, что исследование адаптивных процессов в пострецепторных окончаниях нервных терминалей приблизят нас к пониманию психотропной активности этих медикаментов.

В первую очередь атипичные антипсихотики отличаются фармакологически от антипсихотиков первого поколения более слабым сродством к дофаминовым D2-рецепторам и большим тропизмом к другим нейрорецепторам, включая серотониновые и норадренергические. У многих атипичных антипсихотиков (исключая арипипразол) механизм действия все же включает в себя ослабление «дофаминергической активности нейронов».

В основе механизма действия атипичных антипсихотиков лежит блокада центральных рецепторов дофамина и серотонина. Причем для этих препаратов характерна блокада не только рецепторов дофамина D2, но и аффинитет к серотониновым рецепторам 5НТ2А. Предполагают, что позитивный спектр эффективности атипичных антипсихотиков обусловлен в числе прочего большим блокирующим действием на 5НТ2, чем на DA-рецепторы, особенно если речь идет о негативной симптоматике шизофрении или о когнитивных нарушениях, отмеченных при этом заболевании (Meltzer, 1999).

Позитронно-эмиссионная томография — сканирование с использованием меченого раклаприда для связывания с рецепторами дофамина D2 или N-метил-спиперона для маркирования рецепторов дофамина D2, расположенных в хвостатом ядре, и рецепторов серотонина, находящихся в коре головного мозга, позволяет уточнить, какова должна быть блокада рецепторов D2 и рецепторов 5HT2 в процессе лечения шизофрении.

Отметим, что дофаминергические нейроны вентральной тегментальной области играют важную роль в реализации антипсихотического эффекта нейролептиков, тогда как дофаминергические нейроны нигростриарной области, возможно, принимают участие в развитии экстрапирамидных симптомов.

Существует точка зрения, согласно которой атипичные антипсихотики не влияют на серотониновые рецепторы или другие нейротрансмиттеры, а оказывают действие только на рецепторы дофамина D2. При этом данные препараты в отличие от традиционных нейролептиков быстро отходят от рецепторов D2 (быстрая диссоциация), тем самым вызывая своеобразный эффект. Считается, что чем быстрее происходит диссоциация, тем менее выражена экстрапирамидная симптоматика в процессе лечения. Кроме того, относительно низкий риск возникновения экстрапирамидной симптоматики при приеме атипичных антипсихотиков может быть связан с наличием у некоторых препаратов (клозапин, оланзапин) антихолинергического эффекта (Baldessarini R., Tarazi F., 2001).

Исследования показали, что для купирования острого психоза — шизофрении, необходимо, чтобы психотропный препарат блокировал более 65% рецепторов дофамина (D2). Большинство традиционных (типичных) нейролептиков уже при использовании их в терапевтических дозах обладает более выраженным антагонизмом в отношении данных рецепторов структур мозга. Они блокируют существенно большее количество рецепторов дофамина (D2). Последнее обстоятельство ведет к развитию побочных эффектов. Так, после блокады 72% и более D2-рецепторов начинается повышение уровня пролактина, 78%-появляются экстрапирамидные расстройства. Как отмечалось выше, в процессе лечения шизофрении необходимо находиться в «окне терапевтической безопасности», т.е. между 65 и 72% заблокированных D2 рецепторов.

Читайте также:  Что делать если широкая стопа

В то же время большинство атипичных антипсихотиков блокируют менее 60% D2-рецепторов, что может оказаться недостаточным для купирования психоза. Существует точка зрения, согласно которой недостаточный уровень блокады D2-рецепторов атипичными антипсихотиками, компенсируется антагонистическим воздействием этих препаратов на 5НТ2-рецепторы, что и обеспечивает возможность купирования психоза. Однако последнее предположение вызывает сомнения в связи с тем, что представитель атипичных антипсихотиков-кветиапин (сероквель) обладает низкой аффинититетом к 5НТ2-рецепторам (Gardner D. et al., 2005).

Таблица 25. Интенсивность связывания антипсихотиков с рецепторами

Источник

Что значит атипичный нейролептик

Создание психофармакологических препаратов, а среди них антипсихотических средств, стало революционным событием в истории психиатрии. Синтез первых типичных нейролептиков (ТН) и первые описания их клинических эффектов в 50—60-х гг. XX в. положили начало «нейролептической эре», значение которой трудно переоценить. Другим значимым для психиатрии событием стало появление в 60—90-х гг. атипичных антипсихотических средств (АА). История их создания заслуживает отдельного описания не только с общепознавательной точки зрения, но и с позиции лучшего понимания современного состояния вопроса терапии психических расстройств, а также в связи с теми уроками, которые могут быть из этой истории извлечены.

Создание первых атипичных нейролептиков: клозапин

С появлением клозапина изменились представления об обязательном наличии в спектре действия нейролептиков неврологических побочных эффектов, и зародилось понятие атипичности действия, под которым в то время понимался только благоприятный профиль неврологической переносимости. Первоначально психиатрическое сообщество с сомнением отнеслось к полученным данным об эффективности и переносимости терапии клозапином. Такое отношение было связано с широко распространенным убеждением, что антипсихотический и экстрапирамидный эффекты взаимосвязаны и, чем сильнее влияние нейролептиков на неврологическую сферу, тем сильнее их антипсихотическое действие. Несмотря на это после проведения еще нескольких масштабных исследований и обобщения их результатов в 1969 г. клозапин был зарегистрирован европейскими органами — регуляторами фармацевтического рынка в качестве нейролептического средства. Результаты дальнейших европейских исследований, проведенных в 1970—1974 гг., продемонстрировали, что антипсихотический эффект при применении клозапина более выражен, чем предполагалось ранее.

В 1973 г. было проведено одно из первых открытых исследований эффектов клозапина при лечении больных шизофренией в США, а годом позже — ряд двойных слепых исследований. Их результаты подтвердили высокую эффективность терапии клозапином, которую ранее продемонстрировали европейские исследователи. Однако клозапин не успел получить одобрение для применения в широкой практике в США, поскольку в 1975 г. мировую известность получило письмо финского исследователя J. Idanpaan-Heikkila [3]. В нем были описаны 18 случаев развития тяжелых поражений системы крови у пациентов, принимавших клозапин, из которых 16 случаев протекали в виде агранулоцитоза, а 9 случаев закончились смертью больных. В результате клозапин был запрещен во многих странах Европы, хотя в Швейцарии [2] и в СССР он продолжал применяться, а в США проводилось дальнейшее изучение его клинических эффектов.

Создание первых атипичных нейролептиков: сульпирид

Через 10 лет после синтеза клозапина в периодической печати появилось первое упоминание о сульпириде, синтезированном сотрудниками французской фармацевтической компании «Delagrange» при помощи изменения химической структуры молекулы прокаинамида, в надежде на усовершенствование его антиаритмических свойств. В 1967 г. была опубликована статья L. Justin-Besançon «Химическое строение и биологические возможности сульпирида». Первое наиболее полное описание клинических эффектов сульпирида, основанное на опыте наблюдения за состоянием 320 больных с различными психическими расстройствами, было представлено в 1969 г. P. Borenstein в статье «Оригинальное психотропное средство: сульпирид». В это же время появились многочисленные сведения об эффективности сульпирида при лечении желудочно-кишечных расстройств (особенно пептической язвы). Быстрое установление лечебных эффектов сульпирида на желудочно-кишечный тракт не было случайностью, а произошло в результате целенаправленных исследований, поскольку уже была известна противорвотная и прокинетическая активность метоклопрамида, синтезированного в компании «Delagrange» в 1961 г. В тот период лечебное действие сульпирида отчасти связывалось с его прямым влиянием на секреторную функцию и кровоснабжение желудочно-кишечного тракта.

Начиная с момента первого описания лечебных эффектов сульпирида, европейские психиатры обратили пристальное внимание на это новое лекарственное средство. Как и при лечении клозапином, оказалось, что терапия сульпиридом редко сопровождается развитием неврологических расстройств (по некоторым оценкам — около 13% [4]). Такая особенность действия сульпирида (и клозапина) стала выдающейся для 60—70-х гг. XX в., поскольку терапия практически всеми известными в то время ТН приводила к развитию неврологической симптоматики. Чтобы подчеркнуть эту особенность, ряд исследователей выделили клозапин и сульпирид [5] в особую группу нейролептиков, названную ими А.А. Одновременно с описанием благоприятного профиля неврологической переносимости было отмечено, что сульпирид эффективен при лечении психических расстройств, проявляющихся продуктивной симптоматикой различной тяжести и структуры. В 60-х гг. появилось представление о двухфазном действии сульпирида в виде развития дезингибирующего эффекта при применении низких доз и антипсихотического действия при использовании высоких доз. В этот же период были получены данные, что сульпирид обладает тимоаналептической активностью в виде антидепрессивного (при депрессии) и активирующего (при апатии и астении) эффектов. Эти свойства позволили обозначить сульпирид как средство биполярного действия и тимонейролептик [6].

С момента введения в клиническую практику сульпирид стал широко использоваться при лечении различных психических расстройств и целого ряда соматических и психосоматических заболеваний. Его история была лишена тех драматических событий, которые отмечались в истории клозапина, за тем лишь исключением, что сульпирид (как и другой АА группы бензамидов — амисульприд) не был разрешен для применения в странах Северной Америки, несмотря на большую популярность в Европе, Японии и Южной Африке.

Начало дихотомического развития психофармакологии атипичных нейролептиков и дихотомия теорий механизма действия антипсихотических средств

Установление в 60—70-е гг. XX в. отличия клозапина и сульпирида от ТН в виде благоприятного профиля неврологической переносимости определило развитие психофармакологии нейролептиков на много десятилетий вперед в 2 основных направлениях: создание клозапиноподобных и сульпиридоподобных А.А. Основная цель поиска новых АА представлялась психофармакологами как увеличение числа средств, терапия которыми переносилась бы лучше, чем лечение уже существующими нейролептиками, но без потери силы их лечебных эффектов. История развития психофармакологии АА (создание клозапиноподобных и сульпиридоподобных АА) фактически повторила историю дихотомического развития представлений о механизме действия нейролептиков (серотониновая и дофаминовая гипотезы), подтвердив правомерность их существования.

Мнение о том, что эффекты нейролептиков проявляются благодаря их воздействию на серотониновую систему головного мозга, впервые было высказано в 1955 г. фармакологом венгерского происхождения L. Gyermek [7]. Однако его предположение было быстро забыто в связи с появлением в начале 60-х гг. дофаминовой теории действия нейролептиков, сформулированной шведским психофармакологом A. Carlsson. Эта теория в течение нескольких десятилетий считалась основной при объяснении механизма развития антипсихотического и экстрапирамидного эффектов. Интерес к серотониновой гипотезе возродился в 70-е гг. В этот период исследователи бельгийской фармацевтической компании «Janssen» вновь получили данные о том, что клинические эффекты нейролептиков могут быть связаны с влиянием на серотониновую систему головного мозга [8], а исследователи из Великобритании в эксперименте показали связь между ее функционированием и выраженностью лекарственной экстрапирамидной симптоматики [9]. Появившиеся примерно в это же время данные о том, что профиль нейрохимической активности клозапина связан с сильным влиянием на серотониновую систему и слабым воздействием на дофаминовую систему, стали мощным толчком к появлению точки зрения о небезапеляционности дофаминовой теории, важности серотониновой гипотезы и возможной связи между функционированием этих двух нейрохимических систем в развитии клинических эффектов нейролептиков. Несмотря на то что серотониновая теория становилась все более популярной при объяснении атипичности действия нейролептиков (клозапин), ей противоречил уже известный в конце 70-х — начале 80-х гг. факт исключительно дофаминергического действия других атипичных нейролептиков (сульпирид).

Таким образом, дихотомическое развитие психофармакологии АА в виде создания клозапиноподобных и сульпиридоподобных соединений, начавшееся в 70-е гг. XX в., основывалось не просто на создании средств с близкой к клозапину и сульпириду химической структурой и клиническими свойствами, но и со сходными профилями нейрохимической активности — преимущественно серотонинергическим или дофаминергическим действием.

Расширение группы сульпиридоподобных атипичных нейролептиков

После установления особенностей клинических эффектов сульпирида начался поиск новых антипсихотических средств с сульпиридоподобной активностью. В результате в клиническую практику последовательно был введен целый ряд нейролептиков в соответствии с химической классификацией обозначенных как производные бензамида (табл. 1). Большинство этих соединений, так же как и сульпирид, были созданы во Франции. Левосульпирид был получен благодаря выделению из молекулы сульпирида его левовращающегося (S-) стереоизомера, который обладает большей психотропной активностью, чем правовращающийся (D-) стереоизомер. Молекулы других сульпиридоподобных нейролептиков были получены в результате химической модификации основной части молекулы сульпирида и других сходных с ним по структуре соединений.

nv 2017 05 16 tab1Таблица 1. Сульпиридоподобные атипичные нейролептики — производные бензамида (D2/D3-антагонисты) Примечание.a— по данным базы данных медицинских и биологических публикаций Национального центра биотехнологической информации США — NCBI (здесь и в табл. 2); b — по данным Европейского Медицинского Агентства — EMA (здесь и в табл. 2); c — позже компания «Delagrange» вошла в состав компании «Synthelabo», которая в дальнейшем стала частью компании «Sanofi»; d — сультоприд был запрещен для использования в некоторых странах Европы из-за предположительной связи его применения с развитием сердечно-сосудистых осложнений;e — левосульпирид был разрешен для применения только в качестве средства, координирующего моторику желудочно-кишечного тракта, хотя были проведены исследования его эффективности при лечении психических расстройств [10], в 2014 г. EMA запретило использование левосульпирида; f — вералиприд использовался в некоторых европейских странах для лечения соматовегетативных нарушений, возникающих в период менопаузы, однако EMA относит его к нейролептикам. В базе данных NCBI представлено лишь единственное исследование его эффективности при лечении психических расстройств [11]; g — в 2007 г. EMA рекомендовало прекратить применение вералиприда в Европе из-за невысокой эффективности и ряда побочных эффектов (неврологические расстройства, гиперпролактинемия и замедление сердечной проводимости), но он до сих пор применяется в Мексике; h — неманоприд применяется в Японии с 90-х гг. XX в.; i — ремоксиприд использовался в практике короткое время и был снят с производства в 1993 г. из-за описания случаев развития апластической анемии, хотя и очень редких.

Читайте также:  Чем сократить матку после кесарева

Традиционно считалось, что сульпиридоподобные средства обладают атипичными свойствами, прежде всего потому, что они редко вызывают развитие неврологических расстройств. В соответствии с современным представлением о способности терапии АА нивелировать негативную симптоматику, к ним, безусловно, следует отнести амисульприд, поскольку получены убедительные доказательства его эффективности в отношении симптомов этого круга [12]. Результаты некоторых исследований свидетельствуют, что такой же эффект наблюдается при применении сульпирида, немонаприда и левосульпирида, однако эти данные нуждаются в дальнейшем подтверждении [13]. Результаты оценки наличия антинегативного эффекта в профиле действия ремоксиприда противоречивы. О развитии стимулирующего действия (или, по крайней мере, об отсутствии затормаживающего эффекта) при применении тиаприда и сультоприда было известно еще до широкого распространения мнения об антинегативном эффекте АА [6, 14].

Несмотря на сходство клинических эффектов АА группы сульпирида, каждый их представитель занял свою особую нишу при лечении психических, неврологических и соматических заболеваний. Сульпирид широко используется в терапии пограничных психических расстройств, тиаприд — гиперкинезов различного происхождения и болезней зависимости, амисульприд и немонаприд — шизофрении, вералиприд — соматовегетативных проявлений климактерического синдрома, левосульпирид — желудочно-кишечной патологии. Однако такие исторически сложившиеся традиции не означают неэффективность использования того или иного нейролептика за пределами его нозологической или синдромальной «ниши». Например, высказывалось мнение о взаимозаменяемости сульпирида и амисульприда [15]. Несмотря на то что эффективность АА группы сульпирида признана в Европе и в Азии, примечателен факт, что ни один из их представителей не был одобрен для применения в США. В России в настоящее время используются три нейролептика: сульпирид, амисульприд и тиаприд. Сультоприд, который широко применялся в прошлом и клинические эффекты которого были ярко описаны в 1984—1988 гг. С.Н. Мосоловым и Г.Я. Авруцким (цит. по [6]), в настоящее время для использования недоступен.

Дофаминовая теория развития клинических эффектов атипичных нейролептиков группы сульпирида и создание частичных агонистов дофаминовых рецепторов

Основанием для отнесения сульпирида и сходных с ним соединений к АА стало не только наблюдение редкости развития экстрапирамидной симптоматики в условиях клинической практики. Было установлено, что их применение в экспериментальных условиях ослабляет проявления моделей психоза в дозах значительно ниже тех, при которых развиваются модели неврологических симптомов. Эти данные стали неожиданностью, поскольку долгое время считалось, что для достижения антипсихотического эффекта необходимо применение примерно такой же дозы любого нейролептика, при использовании которой развиваются неврологические расстройства. Кроме теории дозозависимости, выдвигались и другие гипотезы, объясняющие атипичность действия сульпиридоподобных АА. В экспериментальных исследованиях было показано, что атипичность действия может быть связана с плохим проникновением через гематоэнцефалический барьер или преимущественным влиянием на мезолимбическую и мезокортикальную системы, а не на структуры нигростриального тракта.

Перечисленные выше теории получили весомое подкрепление после открытия различных подтипов дофаминовых (D-) рецепторов. В конце 70-х гг. на основании результатов радиолигандных исследований появилось представление о существовании в головном мозге D2- [16] и D3-рецепторов [17]. В 1988—1989 гг. американские исследователи клонировали D2-рецепторы [18]. В 1989 г. их немецкие и французские коллеги выделили два подтипа D2-рецепторов: D2A- (Long) и D2B- (Short). В 1990 г. эти же французские исследователи клонировали D3-рецепторы [19]. После этих открытий выяснилось, что наряду с блокадой постсинаптических D2Long-рецепторов, АА «семейства» сульпирида блокируют пресинаптические D2Short- и D3-рецепторы, что приводит к усилению выброса дофамина в синаптическую щель. В дальнейшем именно с этим эффектом стала связываться атипичность действия многих сульпиридоподобных АА: благоприятный профиль неврологической переносимости, нивелирование негативной симптоматики и антидепрессивная активность. Результаты экспериментальных исследований, которые показали, что D3-рецепторы расположены в основном в лимбической системе и коре [19], позволили совместить нейрохимическую и более раннюю топографическую гипотезы атипичности действия. В настоящее время сульпирид и все сульпиридоподобные нейролептики относят к группе селективных антагонистов D2- и D3-рецепторов.

Теория антагонизма к D2- и D3-рецепторам, которая объясняет атипичность клинических эффектов АА группы сульпирида, получила дальнейшее развитие в 90-е гг. XX в. [20] (а затем в XXI в.) при изучении нейрохимической активности нового поколения АА — частичных агонистов D-рецепторов. Считается, что механизм их действия в одном и том же диапазоне доз заключает в себе нейрохимические свойства различных доз АА группы сульпирида. Американский психофармаколог S. Stahl [21] в одном из последних изданий руководства по психофармакологии рассматривает сульпирид и амисульприд как средства очень близкие по механизму действия к частичным агонистам D-рецепторов. Таким образом, в историческом контексте сульпирид и амисульприд можно считать прообразами самого нового поколения АА.

Возвращение клозапина в клиническую практику

В 1988 г. коллективом американских психиатров во главе с J. Kane [22] были опубликованы результаты двойного слепого мультицентрового сравнительного исследования эффективности терапии клозапином и хлорпромазином 268 больных шизофренией, резистентных к предшествующей терапии Т.Н. Полученные данные свидетельствовали, что лечение клозапином ослабляет тяжесть продуктивных и негативных расстройств в большей степени, чем терапия Т.Н. Обычно утверждается, что результаты именно этого исследования предопределили то, что в 90-е гг. XX в. клозапин вновь был разрешен для использования в Европе и впервые был одобрен для применения в США. Однако такая точка зрения не вполне верна, так как в середине 80-х гг. данные о высокой эффективности терапии клозапином в случаях резистентности к ТН уже были получены скандинавскими психиатрами, например U. Juul Povlsen, S. Kuha и L. Lindström, хотя методика проведения этих исследований была не столь совершенна, как методика исследования J. Kane. Вслед за J. Kane изучать клинические эффекты клозапина начали другие американские психиатры. Большое число исследований принадлежит H. Meltzer и соавт. [23, 24]. Наиболее известными стали результаты их исследований, полученные в первой половине 90-х гг., которые свидетельствовали, что применение клозапина у больных шизофренией снижает частоту суицидов [23], улучшает качество жизни [24] и обладает оптимальным соотношением «стоимость/эффективность» [23]. Открытие в 70—90-е гг. всех перечисленных выше эффектов клозапина можно считать вторым прорывом в лечении больных шизофренией (первый — открытие лечебных эффектов ТН в 50—60-е гг.).

Клинические эффекты клозапина активно изучались в 80-е гг. в СССР. В 1984 г. (т.е. за 4 года до публикации результатов исследования J. Kane) Г.П. Пантелеева и соавт. [25], обследовав 120 больных шизофренией, показали, что их состояние при приеме клозапина улучшается примерно вдвое чаще, чем при лечении ТН [25]. Г.Я. Авруцкий и А.А. Недува [6] в 1988 г., подводя итоги собственных наблюдений, высказали мнение, что антипсихотическое действие клозапина более выражено, чем у многих ТН и лишено «субмеланхолических оттенков и неприятных субъективных ощущений», хотя в более ранних работах они же приводили данные, что «по силе общего антипсихотического эффекта» клозапин «значительно уступает пиперазиновым фенотиазинам и бутирофенонам». В 1988 г. Ю.Л. Нуллер [26] на основании собственных наблюдений отнес клозапин к нейролептикам первого ряда при купировании приступов шизоаффективного психоза. В этот же период изучались эффекты генерика клозапина, производство которого было начато в СССР в 1984 г.

Возвращение клозапина на фармацевтический рынок Европы и его появление в США сопровождалось введением ограничений его широкого использования. Учитывая риск развития агранулоцитоза, терапию клозапином было разрешено проводить только при неэффективности других антипсихотических средств при обязательном динамическом исследовании показателей клинического анализа крови. Несмотря на это, некоторые западноевропейские психиатры, высоко оценившие эффекты клозапина, например J. Angst [2], успешно использовали его при лечении шизофрении в качестве препарата первого ряда. В России система контроля за гематологическими показателями при лечении клозапином была утверждена на федеральном уровне в 1993 г. В 1998 г. при подведении ее 5-летних итогов было отмечено отсутствие серьезных гематологических осложнений при применении клозапина в России [27].

Появление группы клозапиноподобных атипичных антипсихотических средств

Описание J. Kane особенностей клинических эффектов клозапина в 1988 г. привело к стремлению фармацевтических компаний расширить группу АА за счет создания новых нейролептиков с клозапиноподобными эффектами. Действительно в этот период поиск клозапиноподобных нейролептиков был активно начат в различных психофармакологических лабораториях, хотя некоторые клозапиноподобные соединения со свойствами АА были созданы уже во второй половине 60-х — первой половине 80-х гг. XX в.

В 80—90-е гг. поиск АА с клозапиноподобными эффектами основывался на скрининге молекул разной химической структуры. В результате некоторые из них были введены в клиническую практику (табл. 2). В отличие от истории клозапина, история клозапиноподобных АА долгое время (до момента попытки переоценки их эффективности и переносимости — см. ниже) была лишена драматических событий за исключением запрещения использования в Европе сертиндола в 2000—2002 гг. из-за предположения о связи его применения с развитием сердечно-сосудистых осложнений.

Читайте также:  Чем разделяется европа и азия

nv 2017 05 16 tab2Таблица 2. Клозапиноподобные атипичные нейролептики (5HT2/D2-антагонисты) Примечание. a — по данным Управления по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов США—FDA; b — применялся с перерывом; c — единого мнения об отнесении клотиапина к АА или к ТН нет; d — данные о дате введения клотиапина в клиническую практику в Европе в базе EMA не представлены. По одним данным [28] он применяется с 1970 г., по другим [29] — с конца 60-х гг. Клотиапин используется не во всей Европе, а лишь в ряде стран (Швейцария, Бельгия, Италия, Испания, Люксембург), а также в Израиле, ЮАР, Аргентине и на Тайване. До середины 70-х гг. он был доступен для использования во Франции, Великобритании и США [29]; f — по другим данным зотепин начал использоваться в Японии в 1982 г., а в Европе в 1990 г. [30]. В 10-х гг. XXI в. использование зотепина было прекращено в некоторых странах Европы (например, в Великобритании) по коммерческим соображениям [31]; g — пероспирон применяется только в Японии с 2001 г.; h — по другим данным лурасидон начал использоваться в Европе в 2010 г.

Эволюция серотониновой теории развития клинических эффектов клозапиноподобных атипичных антипсихотических средств

Серотониновая теория механизма действия нейролептиков в 80-х гг. XX в. была подкреплена новыми открытиями. Было показано, что терминали серотонинергических нейронов контактируют с дофаминергическими нейронами в черной субстанции и вентральной области покрышки, и установлено, что экспериментальные средства — селективные блокаторы серотониновых (5HT-) рецепторов усиливают активность дофаминергических нейронов в среднем мозге. Учитывая уже существующее в то время представление о развитии экстрапирамидных расстройств и негативной симптоматики вследствие гипофункции дофаминергической системы в различных областях головного мозга, описанные выше находки легли в основу гипотезы о том, что применение блокаторов 5HT-рецепторов может сглаживать вызванные приемом ТН неврологические побочные эффекты и проявления шизофренического дефекта. В конце 80-х гг. результаты клинических исследований действительно продемонстрировали, что применение селективных 5HT-блокаторов ослабляет выраженность фармакогенной экстрапирамидной симптоматики [32, 33]. В начале 90-х гг. в клинических исследованиях было установлено, что присоединение селективных 5HT-блокаторов к терапии ТН ослабляет негативную симптоматику в большей степени, чем монотерапия ТН [34, 35].

Данные об антисеротонинергической активности клозапина были получены уже в начале 80-х гг. Сразу же после того, как в 1988 г. особенные клинические эффекты клозапина получили широкое признание, H. Meltzer [36] выдвинул гипотезу о связи между антисеротонинергической активностью этого АА, низким риском развития при его применении экстрапирамидных симптомов и способностью терапии ослаблять негативные расстройства. Однако он не был первым, кто предположил наличие такой связи. Уже в 1985 г. сотрудники фармацевтической компании «Janssen» [37] связали низкий риск развития экстрапирамидной симптоматики и ослабление «аутистического поведения» при применении сетоперона (сильный блокатор 5HT2-рецепторов и умеренный блокатор D2-рецепторов, отнесенный авторами исследования к АА) с блокадой 5HT-рецепторов.

В настоящее время серотониновая теория механизма действия АА группы клозапина является основным объяснением особенностей профиля их клинических эффектов. В экспериментальных исследованиях установлено, что все клозапиноподобные АА являются сильными антагонистами 5HT2-рецепторов. Начиная с 80-х гг., преобладание в спектре нейрохимической активности блокады 5HT2-рецепторов над блокадой D2-рецепторов считается важным нейрохимическим показателем атипичности действия клозапиноподобных (дофамин-серотониновых) АА, хотя из этого правила есть исключения.

Популярность клозапиноподобных атипичных антипсихотических средств

Оценка профиля и силы клинических эффектов большинства клозапиноподобных АА происходила уже после формулирования в 1990 г. сотрудниками Канадского университета МакМастера принципов доказательной медицины и создания в 1993 г. в Великобритании «Cochrane Collaboration». Считалось, что использование слепого метода, рандомизации, плацебо-контроля, стандартизированных оценочных инструментов и качественного статистического анализа позволит избежать вольного или невольного искажения результатов клинических исследований. Предполагалось, что обобщение результатов отдельных исследований и дальнейший статистический анализ такого материала (метаанализы и систематические обзоры) сделает возможным экстраполировать полученные данные в широкую клиническую практику.

Результаты многочисленных исследований, проведенных после внедрения в психиатрию принципов доказательной медицины, показали выгодные отличия клозапиноподобных АА от Т.Н. Их эффективность в отношении продуктивных расстройств оценивалась как равная, а часто даже как бóльшая, по сравнению с эффективностью Т.Н. Утверждалось, что по эффективности в отношении негативных (в том числе когнитивных) нарушений при шизофрении клозапиноподобные АА превосходят ТН (не только за счет меньшей частоты и тяжести вторичной фармакогенной негативной (в том числе когнитивной) симптоматики, но и за счет прямого влияния на первичные негативные расстройства). Представлялось, что в отличие от ТН, ряд дофамин-серотониновых АА сглаживают депрессивную симптоматику за счет прямой антидепрессивной активности. Доказывалось, что в отличие от ТН, АА группы клозапина редко вызывают развитие экстрапирамидных и психических побочных эффектов (за исключением случаев использования очень высоких доз). Считалось, что такое клиническое действие АА улучшает терапевтическое сотрудничество (комплаенс), социальное функционирование и качество жизни больных.

Данные о преимуществах клозапиноподобных АА над ТН были восприняты с большим оптимизмом. Появилась надежда, что их применение станет третьим «прорывом» в лечении шизофрении, позволив преодолеть недостатки терапии ТН и клозапином: резистентность продуктивной симптоматики; невозможность коррекции негативных расстройств; развитие неврологических и психических побочных эффектов; развитие гематологических осложнений; необходимость комбинации с другими психотропными средствами и корректорами. В результате начиная с 90-х гг. в большинстве клинических рекомендаций клозапиноподобные АА стали рассматриваться как нейролептики первого ряда при лечении шизофрении и некоторых других психических расстройств, тогда как ТН были отнесены к средствам второго ряда.

Критика представления о выдающихся клинических эффектах клозапиноподобных атипичных антипсихотических средств

Начиная с середины первого десятилетия XXI в. отношение к клозапиноподобным АА как средствам, применение которых приведет к «прорыву» в лечении психических расстройств, все чаще стало сменяться острожными и даже скептическими оценками. Однако значительная их часть не была замечена широкой аудиторией психиатров из-за продолжающейся активной популяризации данных о достоинствах этой группы АА.

Было обращено внимание, что при терапии многими АА группы клозапина развиваются отсроченные побочные эффекты в виде метаболических и эндокринных нарушений. Оказалось, что они более часты и протекают тяжелее, чем при использовании ТН. В отличие от экстрапирамидной симптоматики, которая за исключением злокачественного нейролептического синдрома не опасна для здоровья, метаболические и эндокринные побочные эффекты представлялись серьезным фактором риска развития соматических заболеваний [38]. Стало очевидным, что они оказывают выраженное стигматизирующее действие, приводящее к частому отказу больных от длительного лечения. Оказалось, что во многих случаях такие особенности полностью нивелируют значение благоприятного профиля неврологической переносимости АА.

Более дискутабельным оказался вопрос о правомерности высокой оценки эффективности терапии АА группы клозапина. Неоднократно высказывалось мнение (прежде всего специалистами, совмещающими исследовательскую и практическую деятельность) о несоответствии данных о высокой эффективности клозапиноподобных АА (но не клозапина), полученных в строго спланированных исследованиях, и значительно более скромных результатов, достигаемых в повседневной клинической практике [39]. В дальнейшем такая точка зрения была подтверждена данными, полученными в некоторых масштабных мультицентровых исследованиях, например в проведенном в 2005—2008 гг. исследовании CATIE (Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness).

В России мнение о переоценке достоинств АА группы клозапина одними из первых в 2004—2008 гг. высказали А.С. Аведисова, Б.Д. Цыганков и Д.С. Данилов. За рубежом наиболее известными стали работы S. Heres и T. Kendall, опубликованные в 2006—2011 гг. под примечательными названиями: «Почему оланзапин превосходит рисперидон, рисперидон превосходит кветиапин, а кветиапин превосходит оланзапин» и «Возвышение и падение атипичных антипсихотических средств». К причинам переоценки достоинств клозапиноподобных АА разные исследователи относили: идеальность условий проведения доказательных исследований, которых нельзя добиться в обычной клинической практике; подмена реальных показателей эффективности терапии формальными стандартизированными количественными данными; конфликт интересов и др. [39].

Примечательно, что в 2009 г. авторами Российского национального руководства «Психиатрия» было фактически признано, что в ряде случаев ТН более эффективны, чем АА, при этом указывалось, что одним из показаний к назначению ТН является «преодоление терапевтической резистентности к АА при купировании острых психотических состояний». Одновременно в этом же издании были приведены данные о том, что единственным (за исключением клозапина) АА с доказанной в отношении первичных негативных расстройств эффективностью является амисульприд.

Несоответствие результатов терапии, достигаемых в строго спланированных исследованиях и в повседневной практике, стало одной из причин критики применения концепции доказательной медицины в психиатрии [39—42]. В настоящее время точка зрения о необходимости совмещения результатов доказательных исследований и традиционного клинического подхода сосуществует с полярными мнениями о нерациональности экстраполирования результатов доказательных исследований в клиническую практику и о невозможности оперировать результатами обсервационных наблюдений. При этом важно помнить, что отсутствие доказательной базы не всегда опровергает факт эффективности того или иного психотропного средства, а может свидетельствовать лишь о скромном числе строго спланированных исследований, как например, в случае некоторых нейролептиков, введенных в клиническую практику в 50—60-е гг.

«Забытые» исследователями нейролептики на примере перициазина

На фоне полемики между сторонниками и противниками использования принципов доказательной медицины в психиатрии любопытно выглядят результаты оценки эффективности некоторых ТН, введенных в практику на заре нейролептической эры, например перициазина. Первое упоминание о его клинических эффектах появилось во Франции в 1962 г., и в том же году на 60-м Конгрессе франкоязычных психиатров и неврологов был представлен первый посвященный ему доклад. В 1963—1965 гг. были опубликованы результаты коллективных исследований французских, итальянских и японских психиатров. Первая систематизация опыта терапии перициазином была представлена в 1965 г. на симпозиуме по поведенческим расстройствам в Великобритании [43].

Внимание привлекло описание высокой эффективности периц

Источник

Adblock
detector